PickR V1.0發布:提供多樣性R基團解決方案

與現有方法不同,PickR V1.0使用分子的3D靜電和形狀性質對苗頭化合物發現(Hit Finding)與苗頭至先導(Hit-to-lead)發現庫中的R基團進行聚類和選擇。PickR是一款易于使用的命令行應用程序,與大多數常見的排隊系統(如Grid Engine、PBS或LSF)兼容,并在分子之間生成符合藥物化學家和計算化學家期望的邏輯關聯。

PickR B化合物聚類

Figure 1. PickR對5500個硼酸聚類后最大的10個Cluster。正電勢:紅; 負電勢:藍色。

PickR的方法

PickR算法利用了大多數化合物庫構建應用的組合化學概念,這樣可以將組成化合物庫的分子選擇簡化為合適范圍的構建塊(Building block)或R-基團的選擇。為了評估R-基團的多樣性,我們將所有的試劑排列在共同的鍵上,通常是在組合反應中形成的鍵,并計算每對構象的靜電和形狀相似性。由于沿著鍵的排列涉及旋轉自由度,因此我們對每個試劑對的多個相互排列進行采樣,以確保獲得最佳的空間和靜電重疊。

沿硼-碳鍵疊合與旋轉以產生兩種硼酸的靜電圖

Figure 2. 沿硼-碳鍵的疊合和旋轉以生成兩種硼酸的靜電圖。

與2D相似性比較

與傳統2D指紋圖譜方法相比,PickR可以發現具有不同相似性的試劑。靜電和形狀不僅生成了傳統2D方法難以描述的意料之中的關系與意料之外的分子間關系。高度官能團化的小環是現代化合物庫設計中常用的試劑。3D的差異特別對這些試劑的差異特別敏銳。然而,比起3D相似性方法來,2D相似性對立體化學的選擇性不那么敏感,因此我們推薦2D與3D相似性聯合使用是最實用的方法。

2D與3D相似性距離比較

Figure 3. 使用PickR和RDKit(MACCS)指紋對200個隨機選擇的市售硼酸分子比較了2D和3D距離打分。

計算

使用3D的靜電和形狀來評估分子構象間的相似性比使用2D指紋圖譜相似性對計算能力要求更高。 PickR設計精良,支持最流行的SGE、PBS與LSF等排隊引擎在Linux集群實現全部的計算流程。一個簡單的命令行實現集群計算,在合理的時間內處理幾千個試劑。

5500硼酸的聚類結果

對大量市售硼酸的聚類實驗結果可以看出PickR的性能。使用原子計數和可旋轉鍵限制(原子數<18,可旋轉鍵=3個)從eMolecules數據庫下載試劑。PickR采用默認參數,命令行如下:

pickr  -s '[B:1][#6:2]’ \ #bond to break specified as SMARTS
            -Q sge \          #use SGE queuing
            -j 200 \         #use a max 200 jobs
            -v \            #verbose output
            boronics.smi   #smiles file (sdf also)

使用150核心大約幾個小時完成計算,化合物被分成550類。

硼酸的聚類

Figure 4. 頭兩個類很好的將3-位取代的4-吡啶基與3-取代苯基分離開清楚地證明了該方法的實用性

結論

PickR是一個很好用的用于化合物庫設計的試劑聚類方法,您可以用它選擇靜電不同的單體以便生成高質量的化合物庫和獲得更好的知識產權。該方法考慮了構象效應和靜電效應,使試劑庫的設計更加多樣化。盡管在計算上比傳統方法更耗時,但它可以使用內置的作業分布選項輕松地應用于數千個試劑的數據集。

摇滚之夜怎么玩 百威娱乐1 亚博在国内合法吗 北京pk10计划免费app 组选包胆如何选号 哪个牛牛平台代理赚钱多 彩票怎么 网球 后三组选包胆规则 欢乐生肖开奖规律计划 178彩票最新版本 老时时彩走势图五星 赌场限红什么意思 前三组选怎么定胆 杰克棋牌 单双大小彩票 游艇会电子游艺app