PickR用于氨基酸側鏈的設計

PickR的由來

在2016年的Cresset用戶會議上,來自諾華的Nik Stiefl和Finton Sirockin的演講討論了使用靜電和形狀多樣性作為關鍵描述符來選擇DNA編碼庫(DNA Encoded Libraries,DEL)砌塊(Building Block,BB)。這項工作由Cresset編寫的可執行程序和腳本提供支持。在過去幾年中,該方法廣泛地應用于多種化合物庫設計,為不同類型的化合物庫設計提供了新的選擇方法而贏得了良好聲譽。

PickR將我們與Novartis合作開發的方法規范化為一個新的計算工具。它是一個命令行可執行程序,用于選擇結構多樣的試劑并合并到化合物庫中。與其他方法不同,PickR使用分子的靜電和形狀性質來生成描述符矩陣并作為結構多樣性選擇的基礎。

使用3D性質產生多樣性并不是直接的。為了充分了解R-基團的性質分布,有必要探索R-基團的構象,并圍繞定義的連接點將它們進行轉動。這在Nik和Finton的演講(幻燈片12-15)中有詳細的描述。更詳細的討論留給PickR正式發布之后進行。

PickR算例:用于氨基酸側鏈的設計

我應用了一個包含大約1000個氨基酸的數據集,這些氨基酸可以從eMolecules購買。首先對原料試劑(Raw reagent)進行預處理,將側鏈轉化為與C-α 原子連接在一起的R-基團,其中C-α 原子用碘代替(將所有其它含碘試劑變為含Br試劑)。使用PickR生成了側鏈的3D相似性矩陣,這些側鏈按C-alpha-C-beta鍵疊合對齊,初步進行聚類,生成100組不同的類(cluster),見Figure 1。

PickR cluster 100 600x589

Figure 1. 氨基酸側鏈生成100個多樣類的3D疊合結果,片段之間按I-C鍵互相疊合對齊。

在給出的結果里,可以觀察到同一個類的成員有非常好的關系。例如在類2(Cluster 2,見Figure 2)中,與酪氨酸(高亮的那個)同在一個類中的除了各種含有酚的側鏈之外,還包含了具有供體-受體模式的吲唑側鏈。

Cluster  Tyr

Figure 2. 與酪氨酸相關的類2

除色氨酸吲哚外,還有其他取代吲哚、pyropyridine和苯并呋喃等衍生物。與亮氨酸的異丁基側鏈同組的有許多環狀類似物(見Figure 3),我預計它們會引起許多2D相似性的問題。

亮氨酸側鏈

Figure 3. 與亮氨酸相關的類

令人感興趣的是,二氫吲哚(indoline)與高苯丙氨酸(homo-phenylalanine)在同一個類里(見Figure 4)。

高苯丙氨酸類

Figure 4. 與高苯丙氨酸相關的類

含有苯丙氨酸側鏈的化合物突出了PickR與其它方法的主要區別:R基團用3D靜電相關的性質聚類。因此,與苯丙氨酸側鏈同在一組的化合物,你可以看到有有噻吩和吡咯(見Figure 5),但很少有其他芳香族化合物。吡啶和嘧啶各自歸屬到去自己的類里,這是因為使用靜電,它們與普通的苯環是相當不同的。

苯丙氨酸類
苯丙氨酸類的2D視圖

Figure 5. 苯丙氨酸類側鏈的3D與2D視圖

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