LigandScout

LigandScout概述

LigandScout是Inte:Ligand公司的旗艦產品,一款集3D-藥效團模型識別、虛擬篩選、精確虛擬篩選的集成平臺。它提供了無縫的工作流;支持基于配體或基于結構的藥效團建模;還包含了一個全新的高性能疊合算法,其具有前所未有的篩選速度與高品質預測質量。此外,它還提供了用戶友好的篩選分析工具,包括自動生成ROC曲線以便進行性能評估。所有的功能都可以通過我們精心設計的圖形用戶界面來使用,該界面是我們多年的為建立最有人性化的藥效團建模工具經驗的結晶。本算法以我們在藥效團研究領域信譽卓著的知識為基礎并經過科學驗證,是本領域最先進的技術。

ligandscout

Liganscout用戶界面,其支持用見操作系統Linux、Mac與Windows

Ligandscout軟件的算法已經在科學雜志上公開發表[1-4]并以我們多年在藥效團建模的經驗為基礎開發了最為先進的藥效團應用軟件。LigandScout支持多種常用的藥效團格式,可以導出模型給Catalyst (Discovery Studio)、MOE與Phase (Schrodinger)等軟件進行虛擬篩選以保證最大的協同工作能力。功能齊全的3D圖形用戶界面支持多層級撤銷(undo),使得復雜地活性位點分析與藥效團建模變得高效、簡單明了。我們設計了結合位點分析、基于藥效團的疊合以及共有藥效團特征的創建等應用使得LigandScout成為基于結構設計與虛擬篩選的必備工具。Ligandscout還支持所有常見的操作系統。

Ligandscout-workflow

Ligandscout自成一體,無需任何第三方軟件可以完成基于結構與基于配體的藥物設計

算法文獻

[1] Wolber, G.; Dornhofer, A. A.; Langer, T.; Efficient overlay of small organic molecules using 3D pharmacophores J. Comput. Aided Mol. Des.; 2007; 20(12); 773-788.

[2] Wolber, G.; Langer, T.; LigandScout: 3-D Pharmacophores Derived from Protein-Bound Ligands and Their Use as Virtual Screening Filters. J. Chem. Inf. Model; 2005; 45(1); 160-169.

[3] Wolber, G.; Kirchmair H.; Langer, T.; Structure-Based 3D Pharmacophores: An Alternative to Docking? Plenary talk at the 7th International Conference on Chemical Structures in Noordwijkerhout, 2005

點擊下載PDF文件:Presentation as PDF file?[2.8 MB]

[4] Wolber G., Dornhofer A. A., Langer T.; Efficient Overlay of Molecular 3D Pharmacophores. Oral presentation at the spring ACS meeting in Atlanta, GA, USA, 2006

點擊下載PDF文件:Presentation as PDF file?[8.8 MB]

主要特性

基于結構的3D藥效團設計

  • 自動PDB配體識別。
  • 最先進的用戶界面,支持高級3D圖形與撤銷功能。
  • 2D視圖與分級視圖直接與3D界面鏈接。
  • 快速將分子生物活性構象疊合至其它分子以及3D藥效團,比如從幾個配體和或幾個藥效團生成的3D藥效團、公共特征藥效團,可以幫助理解、建立合理的作用機制模型。
  • 先進的輔酶、離子、水分子以及共價結合配體的處理技術。
  • 有經驗的用戶可以通過豐富的參數進行計算控制。
  • 先進的PDB配體識別技術與活性位點配體修復技術。
  • 支持將輔酶(co-factor)與水分子設定為配體或生物大分子的一部分。
  • 直觀地進行基于藥效團的分子疊合。
  • 支持多種文件格式。
  • 對已經編輯過、存儲過的結合位點、分子與藥效團進行精細準確的管理。
  • 智能的互變異構體枚舉。
  • 支持共價鍵、鹵鍵、金屬配位鍵等藥效團特征(元素)及其虛擬篩選。

精確、快速的虛擬篩選

  • 高性能、精確的虛擬篩選,支持自動用ROC曲線進行性能分析、富集因子(enrichment factor)計算。
  • 通過工作流,輕而易舉地進行靶點與非靶點藥效團模型的布林組合,實現多目標同時篩選。
  • 用精確的MMFF94力場生成高質量分子結構

基于配體的藥效團設計

  • 基于配體的藥效團建模,包括自動化學特征分類,分配特征權重值,生成排斥體積球,通過基于藥效團聚類分析進行全自動選擇訓練集。

分子對接

  • 內置了AutoDock 4.2
  • 內置了AutoDock Vina

分子動力學軌跡分析

  • 從藥效團尺度分析分子動力學軌跡
  • 為軌跡的每一幀快照生成藥效團模型,您可以比較模型、分析模型

只有蛋白而沒有配體-受體復合物結構?

  • 可以定義結合位點,生成藥效團模型

其它打分函數

  • 結合親和力預測:用Hyde Score精確預測配體與受體的結合親和力
  • 分子形狀相似性打分:比較數據庫化合物與參比化合物的Gaussian分子形狀相似性
  • MMFF94結合焓的計算:用MMFF94力場計算化合物與受體之間的結合能

版本與特性比較

特性 LigandScout Essential LigandScout Advanced LigandScout Expert/Knime
基于結構的藥效團建模
?
?
?
基于配體的藥效團建模
?
?
?
虛擬篩選
?
?
?
模型驗證(自動ROC曲線繪制)
?
?
?
分子表單的過濾與導出
?
?
?
高性能3D構象搜索
?
?
?
互變異構體生成
?
?
?
基于藥效團的聚類
?
?
?
基于藥效團的疊合
?
?
?
分子對接
?
?
蛋白口袋藥效團識別
?
?
分子動力學軌跡導入,分析
?
?
預先準備好的3D虛擬篩選數據庫
?
KNIME界面
?

其中,Ligandscout的KNIME具有Ligandscout的全部功能,并且還增加了活性譜預測的節點,見下圖。

Ligandscout Knime節點 Ligandscout Knime I/O
Ligandscout KNIME節點 Ligandscout KNIME的I/O

Ligandscout Knime界面,不僅包含了Ligandscout的全部功能還新增了活性譜預測節點:將一個化合物與多個藥效團模型比較預測可能的生物學活性。

利用Activity Profile節點,與收集到的靶點藥效團模型結合,很容易搭建一個靶點預測工作流。下圖就是用Ligandscout的KNIME節點與墨靈格靶點數據庫結合用來預測化合物靶點的一個例子,在這個例子里,KNIME會自動生成一個靶點預測結果的報告。
Ligandscout活性作用譜分析流程

利用Ligandscout的Activity ProfileKNIME節點建立的化合物作用譜分析(靶點預測)工作流

Ligandscout Activity Profiling

利用Ligandscout與墨靈格靶點數據庫進行靶點預測生成的報告樣稿

案例分享

1. 基于結構的虛擬篩選發現新的碳酸酐酶VII型抑制劑

文獻來源

De Luca, L.; Ferro, S.; Damiano, F. M.; Supuran, C. T.; Vullo, D.; Chimirri, A.; Gitto, R. Structure-Based Screening for the Discovery of New Carbonic Anhydrase VII Inhibitors. Eur J Med Chem 2013, 71C, 105–111.

?摘要

在哺乳動物碳酸酐酶(Carbonic Anhydrase,CA)的諸多同工酶中,hCA VII主要表達于大腦并與多個神經生理與疾病相關。已經證實hCA VII是一個有潛力的靶標,選擇性的抑制劑可用于治療癲癇和神經性疼痛。為了發現碳酸酐酶抑制劑(Carbonic anhydrase inhibitors, CAIs)全新的化學實體,作者用了一種基于結構的方法:借助于LigandScout軟件從兩個著名的CAI于hCA VII復合物晶體結構開始建立藥效團模型,獲得合并后的藥效團模型。隨后,用這個藥效團模型篩選集中庫,將感興趣的命中化合物進一步對接到hCA VII的晶體結構中。結果識別出幾個新的化合物,它們顯示出nM水平的CA抑制活性。

用到的軟件與關鍵技術

LigandScout的藥效團識別、藥效團疊合與合并技術,GOLD的分子對接計算。


2. 基于結構的虛擬篩選發現全新DNA促旋酶抑制劑

文獻來源

Matja?Brvar, Andrej Perdih, Miha Renko, Gregor Anderluh, Du? an Turk, Tom Solmajer. Structure-Based Discovery of Substituted 4,5’-Bithiazoles as Novel DNA Gyrase Inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry. 2012, 55, 6413-6426.

?摘要

細菌DNA促旋酶是一種久經檢驗并得到確認的新型抗菌藥的靶標。它對細菌的DNA復制周期起到關鍵作用,卻不存在于哺乳類動物。這使得細菌DNA促旋酶成為了發展具有選擇毒性的抗菌藥物的良好靶標。DNA促旋酶B亞型的ATP結合位點非常重要,并已有廣泛研究。為了發現細菌DNA促旋酶B亞型ATP結合位點的全新抑制劑,作者采用了兩步設計策略:第一階段中使用LigandScout軟件分析CBN(一種香豆素類抑制劑)與G24蛋白(包含ATP結合位點的N端最小的片段)之間的相互作用,構建藥效團模型進行虛擬篩選,然后用分子對接方法進一步篩選;第二階段,對第一階段識別出來的4,5’-二噻唑結構類型構建集中庫,采用對接方法進行篩選。抗菌活性測試結果確證了幾個化合物具有DNA促旋酶B型的抑制活性,對其中最好的抑制劑還采用SPR、MST、DSF及X-ray等多種實驗技術進行結構表征。

亮點

  1. 采用兩步設計策略:先以天然抑制劑的結構數據為基礎進行篩選,再以第一階段的苗頭化合物建立集中庫進一步篩選;
  2. 對藥效團命中的化合物進一步進行分子對接計算;
  3. 采用LigandScout基于結構的藥效團建模技術與GOLD分子對接方法,可發現全新骨架的抑制劑;
  4. 先后發現9個化合物具有低微摩爾水平的抑制活性。
  5. 采用多種生物物理和結構生物學技術,揭示了抑制劑的結構特征與結合模式。


3. 基于配體的藥效團建模與虛擬篩選發現全新17β-羥基類固醇脫氫酶2抑制劑

文獻來源

Anna Vuorinen et al. Ligand-Based Pharmacophore Modeling and Virtual Screening for the Discovery of Novel 17β -Hydroxysteroid Dehydrogenase 2 Inhibitors. J. Med. Chem. 2014, 57, 5995 ?6007.

摘要

17β-羥基類固醇脫氫酶2(17β-HSD2)催化雌二醇到雌素酮的失活轉化,對它的抑制可作為治療骨質疏松癥,改善雌激素缺乏癥的治療選擇。作者使用LigandScout構建了17β-HSD2抑制劑的藥效團模型,進行虛擬篩選,生物實驗證明29個苗頭化合物中有7個具有低微摩爾級IC50活性。為了進一步研究其構效關系(SAR),從SPECS數據庫中又挑選了30多個衍生物用于測試。最終發現3個活性最好的化合物,最低活性達240nM。還發現了1個對17β-HSD1具有選擇性的抑制劑,3個對其他相關HSD具有選擇性,6個對其他HSD沒有影響。

亮點

  1. 采用多種藥效團組合虛擬篩選策略:以4個不同結構的抑制劑為基礎,構建3個藥效團模型,進行組合篩選。避免因結構差異過大而產生公共特征過少或合并特征過多的藥效團模型,導致篩選結果失去意義;
  2. 通過測試集檢驗結果對自動化產生的模型進行調整,包括:去除部分特征、調整排除體積大小以及設置可選特征;
  3. 采用多條件過濾,對藥效團篩選結果進行濃縮,包括:改良的Lipinski規則、聚類分析、化合物性質預測(類藥性、誘變性、刺激性以及致癌性)。
  4. 構效關系研究:對第一輪篩選結果進行配體擴張,結合簡單的2D結構相似度與藥效團模型,搜索全新骨架的衍生物,進行構效關系研究;
  5. 根據構效關系研究的結論,進一步調整藥效團模型,提高特異性與敏感性。
  6. 進行多靶標活性測試,獲得選擇性良好的化合物。


4. 藥效團建模、虛擬篩選及體外測試揭示氟哌啶醇、依普拉酮及芬布酯是神經激肽受體配體

文獻來源

Yvonne Krautscheid et al. Pharmacophore Modeling, Virtual Screening, and in Vitro Testing Reveal Haloperidol, Eprazinone, and Fenbutrazate as Neurokinin Receptors Ligands. J. Chem. Inf. Model. 2014, 54, 1747 ?1757.

?摘要

神經激肽受體(Neurokinin receptors,NKRs)被報道參與多種生理過程,因此是有前景的藥物靶標,但是它同時也可能是許多藥物的副作用的誘因。作者在亞型選擇性和非選擇性NKR拮抗劑的基礎上,使用LigandScout構建了一組基于配體的公共特征藥效團模型。使用該模型對已批準藥物進行虛擬篩選>。該前瞻性研究結果得到體外實驗的證實,他們發現氟哌啶醇、依普拉酮及芬布酯是NKR的配體。該研究表明,藥效團模型不僅用于常規的藥物發現,還可用于建立化合物的活性譜,同時本文也是藥效團在老藥新用開發的典范。

亮點

  1. 通過精心準備的數據庫的檢驗,從眾多藥效團模型中挑選命中結果較少重疊的一批藥效團,進行組合模型篩選,以達到更大的命中覆蓋面;
  2. 通過藥效團模型篩選的方法,從老藥中尋找新功能(副作用)。


5. 基于藥效團片段的虛擬篩選

文獻來源

Deyon-Jung, L., et al. (2016). “Fragment pharmacophore-based in silico screening: a powerful approach for efficient lead discovery.” MedChemComm 7(3): 506-511. DOI:10.1039/C5MD00444F

摘要

摘要:歐萊雅公司的研究人員對已經批準上市的美容用分子進行碎片化、官能團化與重新組合等一系列處理,構建了適于虛擬篩選的虛擬庫。對該虛擬庫進行了基于藥效團的虛擬篩選以及三個月的優化階段后,發現了一個各種性質都理想的先導物,其有望在美容應用領域里作為皮膚護理的候選分子。本項目的成功為其它美容靶點的先導物發現鋪平了道路。


亮點

  1. 高質量的虛擬組合庫準備方法:將上市批準的化妝品分子碎片化為精選的片斷,再將片斷按照特定規則進行重組生成初始的92000化合物庫,這些化合物適合于化妝品使用的目的;
  2. 片段化藥效團虛擬篩選:首次實踐將一個大的藥效團拆解為兩個小的藥效團進行虛擬篩選;
  3. 感興趣的靶點是一個皮膚蛋白,首先用Ligandscout基于配體-蛋白相互作用生成藥效團模型,這個模型包含了全部的配體-受體相互作用。然而這個模型的兩個最遠藥效團元素之間距離特別大(達到15?),而數據庫的分子并沒有那么大的尺寸,因此考慮采用片斷化的藥效團進行虛擬篩選:將初始的藥效團人為的分為三個部分,組合成成兩個小藥效團模型去虛擬篩選數據庫。

  4. 苗頭化合物的擴增全程獲得模型支持,快速發現了10μM水平的先導物。


6. 基于結構的虛擬篩選發現蘋果蠹蛾信息素

文獻來源

Liu, J., et al. (2016). “Structure-based discovery of potentially active semiochemicals for Cydia pomonella (L.).” Scientific Reports 6: 34600. DOI:10.1038/srep34600

摘要

摘要:信息素對昆蟲行為的控制具有非常重要的意義,但信息素的開發是一個費事、費力的研究過程,因此如何高效地篩選信息素具有非常重要的意義。本文分享了劉吉元博士用Ligandscout進行虛擬篩選發現信息素的案例:通過藥效團建模、虛擬篩選、基于分子形狀的打分、結合親合力打分等多步過濾后從數據庫中富集潛在的蘋果蠹蛾性信息素結合蛋白1(Cydia pomonella pheromone binding protein 1, CpomPBP1)配體,最后進行生物活性測試發現4個活性化合物。

亮點

  1. 先虛擬篩選富集活性化合物,再生物活性測試:盡量少的實驗發現活性化合物,大大提高了信息素的發現效率;
  2. 使用多種打分策略,虛擬篩選的每個步驟意義清晰、明確,為虛擬篩選在信息素活性化合物發現提供了簡單易用的成功案例、值得推廣


系統要求

內存:至少2GB的內存,推薦4GB或以上

操作系統:Windows 7,Windows 10,MacOS X,需要安裝JRE (Java runtime enviroment).

顯卡:支持OpenGL 1.2的硬件加速3D顯卡(推薦NVIDIA或ATI)

CPU:即使是便宜的單機版用戶,也支持單機多核的并行,無需添加License

訪問Inte:ligand公司網站

Inte:ligand網站:http://www.inteligand.com

相關資源

聯系我們,提供一個月免費試用

摇滚之夜怎么玩 九州体育ku娱乐 新助赢计划 秒速时时选开奖结果 重庆时时彩一直跟34567 万喜堂首页 重庆时时历史开奖走势 3d复式怎么中奖规则 重庆时时大小技巧 福建时时软件手机版下载 赌大小连输8把 北京比赛pk10直播开奖 飞艇两面盘计划 非凡炸金花真人提现版 竟彩票极速赛车 北京pk10走势教学视频 四川时时说明