如何計算帶電分子周圍的靜電環境

如何計算帶電分子周圍的靜電環境

我們經常被問到的一個問題是:”你如何處理帶電分子?” 這與小分子非常相關,但在另一個常問問題中變得至關重要:”你能把場放到蛋白質上嗎?” 這里我們詳細介紹了處理帶電小分子的方法和原理。

計算分子周圍某一點的靜電場值

為了計算分子周圍某一點的靜電場值,我們在該位置放置一個帶電的”探測原子(probe atom)”并測量其相互作用能。這種計算只是近似的:對于適當的能量,我們必須允許分子對探測原子做出響應然后再重新極化。 Cresset的XED力場包含了原子極化率,但是如果我們對于每個假定的場點位置重新極化配體,計算將太慢。為了給出良好的場模式力場的參數化考慮了這一點。

這種場計算算法對于大多數中性小分子工作地非常好,并且我們在參數化XED力場中使用的標準之一是確保以這種方式計算的場電勢盡可能地匹配實驗確定的分子相互作用能量和幾何形狀。然而,有兩個潛在的癥結我們必須處理:電介質和形式電荷。

蛋白質中配體的介電常數是多少?

電介質問題是一個有趣的問題。我們主要對充當配體的分子感興趣,即,它們與某種生物大分子相互作用,通常是蛋白質。我們期待配體分子周圍有什么樣的環境? 在真空中進行計算,最簡單的解決方案顯然是不合適的。然而,最常用的替代方法是應用某種溶劑化靜電模型來模擬水環境(GBSA、Poisson-Boltzmann等)也是不合適的,因為當我們的配體被水完全溶解時,我們并不真正關心它的外觀,因為蛋白質并不是這樣看待它的。蛋白質活性位點內部的有效電介常數難以準確測量:對于干的蛋白粉末,一般接受的值似乎在2-5左右,溶劑化蛋白質的活性位點的值在1-20或更大。[1,2] 酶活性位點內部的介電常數似乎在10左右,但這可能受到來自蛋白質表面上的移動電荷殘基的強貢獻的影響。[3]

帶電的苯甲胺
考慮到這一切,對于配體假設什么介電環境的問題比通常假設的更復雜。我們花了很多時間研究這個問題,并且發現假設配體周圍的簡單電介質為4似乎給出了很好的結果。這大致上適合于中等包埋的活性位點,但對于高度暴露的活性位點肯定太低。實際上,它似乎對中性分子有很好的作用,但對帶電分子又有什么作用呢? 使用簡單介電常數4導致帶電基團完全支配了分子的靜電–而不是描述其結合特性的精細場模式,你只會得到一個大的電荷球(右)。應該注意的是,常用的計算水中泊松-玻爾茲曼(Poisson-Boltzmann)靜電方法在小分子中也會遇到同樣的問題:分子內部的低介電常數(相對于其周圍的高介電質)允許局部形式電荷支配分子的靜電。

我們的方案

Benzylamine S0

我們有兩個假設:生物系統中的相互作用傾向于在高離子強度下發生,帶電配體通常(盡管不總是)傾向于與蛋白質中的帶電殘基相互作用。它們很少直接與結合口袋的非常疏水/低介電區域相互作用。由于配體周圍確切的蛋白質環境通常是未知的(如果是的話,那么首先就不需要使用基于場的疊合了!) ,我們通過假設帶電基團通常在附近某處具有反離子或移動溶劑化殼來近似這些效應,因此它們平均經歷比分子的非帶電區域更高的介電常數。大量的測試表明,設置有效介電常數為32工作得很好,因此我們所有的場計算都在分子中性部分的介電常數為4、帶電基團的介電常數為32的情況下進行的。這對場的影響是帶電基團具有大的場點,如你所期望的,但不會從分子的剩余部分吸收靜電勢。

結論

所以我們有一個可行的方法來解決介電問題,至少對于小分子。回到另一個問題,”我們能給蛋白質添加場模式嗎?” 從計算的角度來看,答案是”是的”,盡管計算很慢。然而,如果你考慮介電問題,你很快就會發現將同樣的場計算方法應用于配體和蛋白質是有根本缺陷的。我們的標準場計算方法假定分子存在于無蛋白質的環境中。蛋白質不是這樣的! 我們一直在尋找非常有希望的替代方案,隨著方法的發展,我們將在我們的博客和技術部分詳細介紹這些方案。

文獻

  1. Nakamura et al., Protein Eng., 1988, 2(3), p177
  2. Kukic et al., JACS 2013, 135(45), p16968
  3. Mertz and Krishtalik, PNAS 2000, 97(5), p2081

原文:https://www.cresset-group.com/science/field-technology/how-to-calculate-the-electrostatic-environment-around-charged-molecules

編譯:肖高鏗

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