CONFLEX+GAUSSIAN: ECD計算輔助立體化學結構確證

CONFLEX-GAUSSIAN聯用: ECD計算輔助立體化學結構確證

ECD計算簡介

ECD計算輔助立體化學結構確證以經被化學家們所接受,并用到日常工作中。這項工作的核心是:化合物構象分析與ECD計算。

流程介紹

墨靈格信息科技為大家提供CONFLEX+Gaussian方案來完美實現這個過程,下面為大家舉個例子解釋ECD計算的要點。
ECD Workflow

背景

右旋美托咪啶(Dexmedetomidine):普利斯德(Precedex)如圖1結構所示。

右旋美托咪啶

圖1,Dexmedetomidine

這是美托咪定(medetomidine)(D-型),有一個咪唑骨架,是一個高強度和高選擇性的高中樞a2 腎上腺素受體激動劑(high central a2 adrenaline receptor agonist)。它通過激動中樞神經a2受體來抑制交感神經的刺激傳遞,且有鎮靜作用。我們之所以用這個分子作為CD/UV光譜計算的例子,因為它具有最簡單的化學結構。

CONFLEX進行構象分析

首先,用CONFLEX在MMFF94S力場進行構象搜索,結果找到含有6個R型和6個S型的構象異構體。下面是這些構象異構體進行CD/UV光譜計算的結果。

R型分成兩組(R2、R3)和(R1、R4、R5、R6),兩組的CD光譜正好相反。但是,R2和R3的分配系數占具優勢,因而整個CD/UV光譜形成一個頭頂凸面。S型也分成兩組(S2、S3)和(S1、S4、S5、S6),他們的CD光譜是相反的。但是S2和S3的分類比例相對總體分布來說占具優勢,因此總體CD/UV光譜形成一個底部凸面。考慮兩者的總體分配率后,CD/UV光譜的結果與LS1(All)所示UV光譜完全一樣。但是,CD光譜是一種R型和S型取向相反的光譜。這表明監測CD光譜的時候需要對兩者分開操作。

No.ID Conf ID. Steric E
(kcal/mol)
ΔE
(kcal/mol)
Distribution
(%)
R1 2 48.8457 0.0000 47.0162
R2 5 49.1525 0.3068 28.0111
R3 3 49.2567 0.4110 23.4962
R4 1 51.2498 2.4041 0.8129
R5 4 51.3723 2.5266 0.6611
R6 6 54.6699 5.8242 0.0025

表1,R構型的構象分析結果。每個構象分別站一定的比例,它們都對ECD做出貢獻。

Gaussian進行ECD計算

用Gaussian分別對6個構象進行ECD計算,得到6個ECD圖譜,見圖2。

ECD圖譜

圖2, R構型化合物用CONFLEX進行構象分析,獲得6個構象,分別計算其UV與ECD。發現,不同的構象計算得到的UV都是一樣的,但是ECD圖譜卻不一樣。

玻爾茲曼平均獲得ECD圖譜

鑒于6個構象對觀測到ECD都有貢獻,對6個構象ECD圖譜進行加權平均,模擬出最終的ECD圖譜,見圖3。

R_LS1 ECD圖譜

圖3,按構象分布進行加權平均過的最終圖譜。

同樣的道理,我們可以用每個構象的吉布斯自由能來計算ECD, 再計算加權平均后的圖譜。將計算獲得的R,S兩個對映異構體計算ECD與實驗ECD結果進行比較,可以判斷化合物的絕對構型。

總結

操作步驟

1, 用CONFLEX進行精準的構象分析,進一步用Gaussian進行結構優化、構象聚類,得到構象分布;

2,Gaussian 09對每個構象進行ECD計算;

3,根據構象分布,進行加權平均獲得最終的ECD圖譜。

用到的軟件

CONFLEX: 構象分析

GAUSSIAN 09:結構優化與ECD計算

 

相關資源

1, 《ECD計算與藥效團建模培訓班》:http://www.iqrad.net/會議與活動/第一屆量化計算與藥物設計實用技術培訓班/

2, 《ECD計算培訓》:http://www.iqrad.net/ecd計算培訓

3, 《Gaussian教程–ECD計算》:http://blog.molcalx.com.cn/2016/05/23/gaussian-ecd-tutorial.html

應用案例

1,CONFLEX應用案例第一期:晶體結構預測與優化

2,CONFLEX應用案例第二期:芪類寡聚物脫氫反應:實驗與理論ECD譜確定絕對構型

3,CONFLEX應用案例第三期:采用電子和振動圓二色譜與量化計算確定絕對構型

4,全部應用案例:http://www.iqrad.net/category/conflex

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