Lead Finder

Lead Finder

Lead Finder設計的目的是用來滿足計算化學家和藥物化學家在藥物發現過程中的需求,以及藥理學家和毒理學家在計算建模、評估ADMET的需求、以及從事酶專一性和合理酶設計的生物化學家和酶學家的需要。

Lead Finder可以用于:

  • 通過虛擬篩選發現全新的先導化合物
  • 通過虛擬篩選對活性化合物的高富集能力設計集中庫
  • 預測活性化合物的3D結構
  • 共價或非共價對接計算
  • 快速地評估新設計的分子是否與結合位點匹配

操作系統與使用方式

Lead Finder通過Linux,Windows與Mac OS命令行界面進行使用。

Lead Finder的軟件組成

Lead Finder軟件包包含build_model與leadfinder兩個子程序:前者負責蛋白結構準備;后者負責計算能量格點與分子對接。

Build Model是Lead Finder里準備蛋白的計算模塊,它根據Mehler E. L.的SCP理論1,2在指定的pH值下歸屬蛋白殘基離子化狀態、準備蛋白結構,包括:(1)根據給定的pH值優化殘基的離子化狀態對蛋白加氫;(2)根據出現在蛋白里的配體、輔酶、底物優化極性氫的取向;(3)優化His、Asn與GLn殘基的側鏈取向;(4)殘基的側鏈重建;(5)氨基酸殘基突變;(6)單個殘基GAP的填充。

Lead Finder操作步驟

Lead Finder分子對接分3個步驟:(1)蛋白結構準備;(2)生成格點文件;(3)分子對接。

Lead Finder workflow

Lead Finder分子對接操作流程

Lead Finder分子對接的成功率

分子對接的精度用對接的成功率來評估。將從蛋白-配體復合物提取的配體坐標作為參比,如果得分最高的pose與參比配體相比的RMSD<2 ?,則認為重現結合模式,對接正確。對接成功率是指針對一組配體-蛋白復合物結構成功對接的百分比。雖然對接成功率的還有其它的定義,但這里使用了最廣泛接受的定義以便使Lead Finder基準與別處獲得的競爭性軟件基準具有可比性。另外,為了增加重現性,所有Lead Finder對接計算獨立地執行20次,并且只有當以2 ?或更好的精度生成最高排名pose的概率至少為50%時,對接才被認為是成功的。

跟據測試,Lead Finder比同行GOLD,GLIDE,FlexX, Surflex-Dock在同樣的數據集上顯著地表現出更加優秀的結合模式預測性能(re-docking精度)。

Lead Finder Performance

上表數據出處:BioMolTech,Original Data行為對應列軟件的對接精度;Lead Finder行的每列對應著Lead Finder用相應軟件測試集測試獲得的性能結果。

Lead Finder分子對接的虛擬篩選性能

Lead Finder的虛擬篩選性能用34哥蛋白靶標評估過,這些靶標的選擇標準是:

  • 該蛋白適合于藥物發現研究
  • 具有高質量的3D結構
  • 具有足夠數量的、已知的配體

對于每個蛋白靶標,從以下公共來源提取一組活性配體:PDB數據庫、KiBank、Surflex開發者公開的活性配體。在所有當前虛擬篩選研究中使用的1904個誘餌配體是從最初的Surflex出版物中借用的,可從Surflex開發者網站下載。

基準實驗包括創建化合物的測試化合物庫(將活性配體與一組誘餌(Decoy)化合物混合而得)、將數據庫的每個化合物與特定靶標對接、以及根據計算的VS打分值(score)對化合物進行排序。為了定量表征虛擬篩選效率,使用了兩個公認的參數:ROC曲線下面積(AUC)和富集因子(EF)。虛擬篩選實驗的結果列于下表中。

數據來源: BioMolTech

Lead Finder的方法學文獻

  1. Stroganov O.V. et al., Lead Finder: an approach to improve accuracy of protein-ligand docking, binding energy estimation, and virtual screening, J Chem Inf Model. 2008 Dec;48(12):2371-85. PubMed ID: 19007114
  2. Novikov F. et al., CSAR scoring challenge reveals the need for new concepts in estimating protein-ligand binding affinity, J Chem Inf Model. 2011 Sep 26;51(9):2090-2096. PubMed ID: 21612285
  3. Novikov F.N. et al., Improving performance of docking-based virtual screening by structural filtration, J Mol Model. 2010 Jul;16(7):1223-30. Epub 2009 Dec 30
  4. Novikov F.N. et al., Lead Finder docking and virtual screening evaluation with Astex and DUD test sets, J Comput Aided Mol Des. 2012 Jun;26(6):725-35
  5. Zeifman A.A. et al., Hit clustering can improve virtual fragment screening: CDK2 and PARP1 case studies, J Mol Model. 2012 Jun;18(6):2553-66. Epub 2011 Nov 9
  6. Stroganov O.V. et al., TSAR, a new graph-theoretical approach to computational modeling of protein side-chain flexibility: Modeling of ionization properties of proteins. Proteins, 2011 Sep; 79(9):2693-2710. PubMed ID: 21769942

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