AutoT&T 2.0-高效的藥物分子從頭設計軟件

AutoT&T概述

Automatic Tailoring and Transplanting (AutoT&T v2.0)軟件1-3用于基于靶標結構的藥物分子設計,可以實現先導化合物的從頭設計以及結構優化等一系列功能。它可以對指定先導化合物的化學結構進行自動剪裁和移植,選取源自于虛擬篩選結果的參考分子庫中與靶標蛋白結合較好的片段,嫁接到先導化合物上需要進行改造的位點,從而得到可能與靶標蛋白具有更好結合能力的分子結構。圖 1給出了AutoT&T用于先導化合物結構優化的示意圖。通常來說,在虛擬篩選中絕大多數分子在整體上并不適合靶標蛋白的結合部位,因此無法成為有效的先導化合物,但是它們的部分結構片段(綠色部分)與靶標蛋白結合部位的特定部分可以形成很好的匹配。通過應用AutoT&T軟件,可以自動判斷并將此類與靶標蛋白結合較好的結構片段嫁接到指定的先導化合物之上,從而實現對先導化合物的結構優化目的。

AT&T原理

圖1. AT&T算法示意圖

AutoT&T軟件的整體結構

AutoT&T軟件主要由剪裁和移植模塊以及后續處理模塊組成(圖 2)。其中剪裁和移植模塊用于分析靶標蛋白、先導化合物和參考分子庫。通過化學鍵匹配的方法找出參考分子庫中可以用于移植的結構片段,將其中親合性預測值高于先導化合物上相應子結構的片段嫁接到先導化合物上,從而形成新的分子。在剪裁和移植過程中,用戶可以指定先導化合物上的一根或多根化學鍵作為優化位點,此時AutoT&T軟件將根據用戶指定的優化位點在參考分子庫中查找可以與之相互匹配的化學鍵,然后根據這些化學鍵對相應的分子進行結構剪裁,最后將結構剪裁得到的合適的結構片段移植到先導化合物上,從而得到新的結構優化的分子。此外,AutoT&T軟件也可以根據參考分子庫與先導化合物上化學鍵的匹配情況自動選擇合適的優化位點,從而將參考分子庫中與靶標蛋白結合較好的部分移植到先導化合物結構中。

AT&T的整體結構設計

圖2. AT&T的整體結構設計

在AT&T軟件中,化學鍵的匹配是建立在化學鍵空間位置重疊的基礎上。AT&T軟件中提供了兩套判斷化學鍵之間是否匹配的方法,它們分別是基于原子對的化學鍵匹配方法和基于鍵中心的化學鍵匹配方法(表 1),在使用AT&T的過程中,用戶可以選擇其中任意一種方法進行匹配化學鍵搜索。在找出所有的匹配化學鍵之后,AT&T軟件還可以使用反合成組合分析策略(Retrosynthetic Combinatorial Analysis Procedure,RECAP)對匹配化學鍵進行過濾,選擇其中容易斷裂的化學鍵進行結構剪裁。接下來根據對靶標蛋白結構的分析,采用基于經驗打分函數PLP對剪裁之后得到的結構片段進行親合性預測,通過與先導化合物上相應結構片段的親合性預測結果進行比較,將高親合性的結構片段移植到先導化合物上,從而產生新的分子作為先導化合物結構優化的結果。

表1. 判斷化學鍵相互匹配的兩種方法

化學鍵匹配方法 示意圖 匹配條件
基于原子對 基于原子對的匹配
  • 兩根化學鍵都不屬于環上的化學鍵。
  • 其中一根化學鍵兩端的原子與另一根化學鍵兩端相應的原子之間的距離r1和r2都不大于1.0 ?。
  • 兩根化學鍵之間的夾角θ小于等于15°。
基于鍵中心 基于化學鍵匹配
  • 兩根化學鍵都不屬于環上的化學鍵。
  • 兩根化學鍵的中心距離d不大于0.5?。
  • 兩根化學鍵之間的夾角θ小于等于15°。


對于先導化合物結構優化的結果,可以使用后續處理模塊將它們放在靶標蛋白的活性口袋中進行能量優化、預測它們與靶標蛋白的親和性、進行聚類分析以及類藥性過濾,最后輸出它們的結構。同時這些新生成的分子也可以作為新一輪剪裁和移植的起始結構,繼續優化以得到親和性預測值更高的分子。

AT&T與其它從頭設計方法的比較及其優勢

相對于傳統的從頭設計方法(de novo design),AT&T軟件具有以下優點:

采用靈活方便的參考分子庫來構建高成藥性的分子

傳統的從頭設計方法需要使用一個預制的化學片段庫(fragment library)。這樣一個片段庫原則上要重構整個化學空間,在設計以及使用中存在諸多限制。AutoT&T的算法設計避開了這個問題。AutoT&T用于搭建分子的化學片段均取自用戶指定的一個外部“參考分子庫”。該庫中所有的分子都是完整的分子,用戶只需采用任何分子對接方法將這些分子對接入靶標蛋白的結合部位中,即可完成準備工作,無需任何其他特殊操作。由于AutoT&T用于搭建分子的化學片段均取自真實存在的分子,其所生成的分子在化學結構的合理性和合成的可能性方面具有天然的優勢。

AutoT&T V2方法學

圖3. AutoT&T的裁剪與移植。(a) 首先識別出先導化合物分子與參比分子之間匹配的一對化學鍵; (b)然后將先導化合物分子與參比分子沿著匹配的鍵裁剪為兩對片段;(c)最后,將來自參比分子 理想的片段移植到先導化合物分子上以生成新分子。移植的新片段比先導化合物分子原有的片段具有更好的結合親和力。

另外,用戶也可以根據靶標蛋白的特點,構建特殊的參考分子庫,從而實現定制化(customized)的藥物分子設計。例如,如果用戶選擇的靶標是某種蛋白激酶,用戶可以收集文獻中已知的該激酶的抑制劑構成一個參考分子庫,那么應用AutoT&T所得到的分子設計方案將完全體現出這些分子的特點,有望提高設計的成功率。

超高的執行效率

由于不使用預制的片段庫,AutoT&T的算法設計從根本上避免了拼裝片段過程中的“組合爆炸”問題。在選擇進行移植的子結構時,AutoT&T軟件使用了匹配化學鍵以及親合性預測對用于移植的子結構進行過濾。只有滿足匹配化學鍵條件并且親合性預測值高于先導化合物中相應部分的子結構,才考慮進行結構移植。AutoT&T軟件還使用反合成組合分析策略(RECAP)對匹配化學鍵進一步過濾。另外,AutoT&T使用的所有參考分子事先已經通過分子對接放置在靶蛋白的結合部位中,在拼裝分子過程中無需進行新化學鍵的二面角構象搜索。由于以上原因,AutoT&T極大地提高了執行效率。在若干測試中,AutoT&T完成同樣工作的效率是傳統從頭設計方法的10倍以上,并且可以輸出結構多樣性更好、親合性打分更高的設計方案。

豐富的配套功能

  • 生成新的先導化合物
  • 除了實現對指定先導化合物進行結構優化之外,在先導化合物結構未知的情況下,AutoT&T軟件可以將參考分子庫中的每一個分子作為先導化合物,利用其他的結果對其進行剪裁和移植,從而可能組合得到新的先導化合物。

  • 在靶標蛋白的活性口袋中進行能量優化
  • 針對新生成的配體分子結構,AutoT&T軟件中包含了Optimize模塊,該模塊可以采用Tripos或AMBER分子力場在靶標蛋白的活性口袋中對剪裁和移植得到的新分子進行能量優化,從而得到新分子與靶標蛋白更合理的結合模式。

  • 快速有效地預測分子的親和性
  • AutoT&T軟件中包含了Score模塊,該模塊采用了基于經驗的打分函數piecewise linear pairwise (PLP)對分子的親合性進行預測。Score模塊中采用的PLP親合性預測方法不但計算速度快,而且在多個測試集的測試中都取得了較好的預測結果4,5

  • 按照結構相似性進行聚類分析
  • 考慮到剪裁和移植之后可能會產生較多的新分子,AutoT&T軟件中整合了聚類分析模塊。該模塊可以對這些新分子按照結構相似性進行聚類分析,方便用戶檢驗AutoT&T的設計方案,快速發現其中的一些典型結構。

  • 進行類藥性過濾
  • AutoT&T軟件中的Filter模塊可以使用包括分子量、重原子個數、氫鍵給體數目、氫鍵受體數目、氫鍵給體數目、可旋轉鍵數目、環的個數以及logP數值等對剪裁和移植產生的新分子進行過濾,實現對設計分子“成藥性”的初步判斷。

程序模塊介紹

表2列出了AT&T程序包中的所有程序,其中剪裁和移植模塊中的程序包括LeadOpt、GrowLeadOpt和LinkLeadOpt,后續處理模塊中的程序包括Optimize、Score、Cluster和Filter。

表 2. AT&T程序包中包含的模塊程序名稱及其用途

名稱 用途
LeadOpt 適用于任意類型先導化合物的自動剪裁和移植程序。2.0版新增了多先導化合物優化模式和交叉優化模式。
GrowLeadOpt 基于生長法的自動剪裁和移植程序,針對圖 4(左)類型的先導化合物進行結構優化。
LinkLeadOpt 基于連接法的自動剪裁和移植程序,針對圖 4(右)類型的先導化合物進行結構優化。
Optimize 能量優化程序,在靶標蛋白的活性口袋中對配體分子進行能量優化。
Score 親和性預測程序,采用經驗打分函數預測配體分子與靶標蛋白的親和性。
Cluster 聚類分析程序,用于對新產生的分子按照結構相似性進行聚類分析。
Filter 類藥性過濾程序,使用包括分子量、重原子個數、氫鍵給體數目等參數對分子進行過濾。



mode of AT&T

圖4. 先導化合物優化中的“生長模式”和“連接模式”(圖中綠色片段為指定的先導化合物)

適用對象:所有對藥物分子從頭設計感興趣的用戶都值得擁有AutoT&T

AutoT&T軟件可以實現先導化合物的自動構建和結構優化等一系列功能。在基于靶標結構的藥物分子設計中,該軟件可以作為產生配體分子三維結構的強大工具,突破人腦思維和已有知識的限制,提供全新的設計靈感。該軟件采用了結構拼接構建配體分子的全新思路,突破了傳統從頭設計方法(De Novo design)需要使用預制片段庫(fragment library)的做法,執行效率是傳統從頭設計方法的10倍以上,且能產生結構多樣性更好、成藥性更強的分子設計方案。該軟件還可以實現多線程先導化合物優化、共價結合配體分子的設計等特殊功能。另外,用戶可以根據選定的靶標蛋白,靈活選擇個性化的參考分子庫,進一步提高分子設計方案的合理性。

操作系統與軟、硬件要求

目前向用戶提供的版本為AutoT&T V2, 該軟件可以在Windows平臺或Linux平臺上以命令行方式運行。使用普通配置的桌面工作站通常在10分鐘內就可以完成一個常規任務。提供給用戶的軟件包內包括在兩種平臺上運行的可執行代碼、英文用戶手冊以及執行若干算例所需的分子結構文件。

算例

VEGFR-2抑制劑的多起點優化(Multithread Optimization)

文章《AutoT&T 2.0算例 | VEGFR-2抑制劑的多起點優化》將12個已知的VEGFR-2抑制劑對接到蛋白結構里,然后用AutoT&T 2進行多起點優化計算,不同來源的打分高的片段被識別、裁剪、移植重組成新化合物,并與BREED方法比較,結果表明:

  • 比傳統的BREED方式,AutoT&T 2生成了更多的新化合物;
  • 比起傳統的BREED方式,AutoT&T 2生成了更多的結構類型、具有更好的結合親和力、具有更好的合成可行性;
  • 兩者都生成了已知的VEGFR-2抑制劑

AutoT&T與基于片段的虛擬篩選聯用進行從頭設計

《Ligandscout教程 | 基于片段的虛擬篩選聯用AutoT&T進行從頭設計》一文演示了如何將Ligandscout的基于片段虛擬篩選與AutoT&T 2聯合使用,實現化合物的從頭設計。首先用Ligandscout進行基于結構的藥效團模型識別;再將選定的藥效團特征設置為optional進行基于片段的虛擬篩選;最后用AutoT&T 2將命中的片段鏈接到先導化合物的保留片段上生成全新的化合物。

算法文獻

  1. Li, Y.; Zhao, Y.; Liu, Z.; Wang, R. Automatic Tailoring and Transplanting: A Practical Method That Makes Virtual Screening More Useful. J. Chem. Inf. Model. 2011, 51 (6), 1474–1491. DOI:10.1021/ci200036m
  2. Li, Y.; Zhao, Z.; Liu, Z.; Su, M.; Wang, R. AutoT&T v.2: An Efficient and Versatile Tool for Lead Structure Generation and Optimization. J. Chem. Inf. Model. 2016, 56 (2), 435–453.DOI:10.1021/acs.jcim.5b00691
  3. 中科院上海有機化學研究所,王任小等: (a) FWCluster基于骨架的分子結構聚類軟件V1.0,登記號:2014SR135139,獲批時間:2014.09.09;(b) AT&T先導化合物發現及結構優化軟件 v2.0,登記號:2013SR160292,獲批時間:2013.12.27; (c) 先導化合物的發現及結構優化軟件AT&T v1.0,登記號:2009SR061028,獲批時間:2009.12.31.
  4. Cheng, T.; Li, X.; Li, Y.; Liu, Z.; Wang, R. Comparative Assessment of Scoring Functions on a Diverse Test Set. J. Chem. Inf. Model. 2009, 49 (4), 1079–1093.DOI:10.1021/ci9000053
  5. Li, Y.; Han, L.; Liu, Z.; Wang, R. Comparative Assessment of Scoring Functions on an Updated Benchmark: 2. Evaluation Methods and General Results. J. Chem. Inf. Model. 2014, 54 (6), 1717–1736.DOI:10.1021/ci500081m

互補軟件

結合自由能計算軟件WaterSwap

AutoT&T設計出來的分子可以進一步用WaterSwap精確計算化合物與靶標的結合自由能。

分子對接軟件

AutoT&T使用對接好的參比分子庫做為輸入文件生成新分子。將Lead Finder、GOLD、GLIDE、Surflex-Dock、AutoDock與Vina等分子對接軟件的虛擬篩選結果都可以作為AutoT&T的參比分子庫,提供給AutoT&T作為輸入文件進行先導化合物優化(分子生長、片段鏈接策略)、全新分子生成。

基于藥效團的虛擬篩選軟件LigandScout

Ligandscout可以實現基于結構的藥效團虛擬篩選與片段虛擬篩選,其虛擬篩選結果可以作為AutoT&T的輸入生成新的結構,具體實例請參考博文:Ligandscout教程 | 基于片段的虛擬篩選聯用AutoT&T進行從頭設計

軟件授權與采購

AutoT&T軟件由中國科學院上海有機化學研究所王任小研究員課題組開發,廣州市墨靈格信息科技有限公司作為合作伙伴提供銷售與技術服務,為國內學術和商業客戶提供價格優惠的永久軟件使用授權。

  1. 在線試用
  2. 網址:http://www.sioc-ccbg.ac.cn/software/att2/index.php?action=demo

  3. 本地試用
  4. 簽署授權書:下載軟件試用授權書(商業用戶版,學術用戶版)、簽字、并掃描后寄回:[email protected]。請確保您的申請信息是正確的,我們審核通過后,就會安排軟件下載與激活軟件。軟件被激活后,試用有效期1個月。

  5. 激活軟件(目前僅支持Windows與Linux版)
  6. 本地使用需要下載加密狗驅動以便激活軟件:Linux X86_64版, Windows版, Mac版

聯系我們

摇滚之夜怎么玩 快三猜大小单双技巧 时时彩后二100 安徽时时官网平台 pc蛋蛋稳赚算法 喊数字游戏21规则 时时彩后三组选6码 注册会员即送28元彩金 第九城市魔兽世界告别 新时时彩官网app下载 广东时时走势图百度百度贴吧 时时彩后三复式八码 抢庄牛牛技巧图解 彩票骰子有什么技巧 欢乐二八杠作弊器 天游公司 北京pk赛车官方网站